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Fokale zerebrale ischämische Kaskade

Die Reduktion des zerebralen Blutflusses behindert den zellulären Stoffwechsel durch Unterbrechung der Sauerstoff- und Glucosezufuhr und führt zur Akkumulation von Laktat. Zellen des Hirnparenchyms sind besonders anfällig auf Ischämie und die dadurch bedingten metabolischen Veränderungen. Beim Verschluss einer Arterie kommt es zu einem im Zentrum besonders ischämischen Gewebeschaden, aus dem sich ein Infarkt entwickelt. Diese Region ist umgeben von der Penumbrazone, einem weniger ischämischen Gewebe mit potentiell reversibler Schädigung. Das Ausmass dieser ischämischen Läsion ist abhängig von der Dauer der Zirkulationsminderung. Zelluläre Mechanismen der fokalen Ischämie am Hirngewebe sind seit der Entwicklung entsprechender tierexperimenteller Modelle der Erforschung zugänglich geworden. Als Verfahren der Wahl hat sich die Okklusion der ACM bei der Ratte durchgesetzt. Die sekundär entstehenden zellulären Mechanismen der zerebralen Ischämie, die zum Infarkt führen sind in mehreren einzelnen Schritten zu beschreiben. Die metabolischen Veränderungen sind zum Teil gehirnspezifisch. Die dafür verantwortlichen Komponenten sind die exzitatorische Glutamatfreisetzung, die Konzentrationsveränderungen an freiem Kalzium, die Aktivierung von Proteasen, die Entstehung freier Radikale und die Mediation einer Gewebeentzündungsreaktion mit Einwandern von Makrophagen.

Die zentrale Rolle der exzitatorischen Transmittersubstanz Glutamat besteht in ihrer Freisetzung aus ischämischen Zellen durch Depolarisation sowie der Unmöglichkeit der Wiederaufnahme aus dem interzellulären Raum und dem synaptischen Spalt. Daraus entsteht eine persistierende depolarisierende Wirkung auf Neurone. Glutamat wird mit Hilfe der Na-K Adenosin-Triphosphat (ATP)ase aus dem Extrazellulärraum nach intrazellulär transportiert. Neurone und Astrozyten sind in der Lage, diese Stoffwechselfunktion zu erbringen. Die extrazelluläre Glutamatkonzentration beträgt normalerweise 1-5 mmol/l, intrazellulär 5-10 mmol/l (2000-facher Gradient). In einer frühen Ischämiephase ist eine synaptische Glutamatfreisetzung für die auftretende Depolarisierung verantwortlich, nach Verlust der ATP-vermittelten Transportfunktionen ist aber von einer transmembranösen, nicht synaptischen Glutamatfreisetzung entlang des Konzentrationsgradienten auszugehen. Glutatmat wird mit einem Abfall des zerebralen Blutflusses auf ca. 20 ml/100g/min freigesetzt. Die ungehemmte Freisetzung von Glutamat verursacht in der Folge eine Destabilisierung des Kalziumstoffwechsels. Die glutamatabhängigen Kalziumkanäle lassen freie Ca2+-Ionen in grossen Mengen nach intrazellulär treten.

Die mit der Glutamatfreisetzung verbundene Depolarisation veranlasst die Öffnung der spannungsabhängigen Ca-Kanäle. Kalzium wird auch durch intrazellulären Energieverlust aus dem endoplasmatischen Retikulum und den Mitochondrien freigesetzt. Die intrazelluläre Freisetzung von Ca2+ bewirkt die Aktivierung von Calmodulin und der Phospholipase A2. Calmodulin wiederum aktiviert die Stickoxid-Synthetase, die Phosphokreatininkinase C, das zyklische Adenosinmonophosphat (AMP), die Gen-Expression dieser Enzyme und diejenige von diversen Regulationsgenen (c-fos, c-jun). Phospholipase A2 aktiviert die Bildung des Plättcheanaggregationsfaktors sowie die Bildung von Arachidonsäure. Arachidonsäure wird durch Cyclooxygenasen 1 und 2 zu Prostaglandinen und Leukotrienen metabolisiert.

Bereits eine halbe Stunde nach Einsetzen einer Ischämie können Leukozyten in der ischämischen Geweberegion nachgewiesen werden. Mehrere Oberflächen-Rezeptormoleküle werden aktiviert: interzelluläres Adhaesionsmolekül-1 (ICAM-1) und CD11b/18. ICAM-1 wird auf Endothelzellen exprimiert, induziert durch Interleukin-1 und Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF*).
Zelluläre Ischämie ist auch mit der Bildung freier Radikale, wie Superoxide (O2-*), Peroxyl Radikale (RO2-*), Stickoxyd (NO*) oder Hydroxyl (OH*)verbunden. Freie Radikale sind hochreaktive Moleküle, die kaskadenartig die Bildung weiterer freier Radikale bewirken können. So können ungesättigte Fettsäuren zu Lipidperoxiden werden, welche wiederum als Radikale reagieren. Die Lipidperoxdation wird durch freies Eisen (Fe2+, Fe3+) oder Eisenchelate katalysiert, welches aus Haemoglobin freigesetzt wird. Zellen verfügen über Enzyme und freie Radikalfänger, um sich gegen die Entstehung oder die Exposition mit Radikalen zu schützen. Solche Enzyme sind die Superoxiddismutase (SOD), die das Superoxidradikal zu H2O2 katalysiert, die Katalase, die H2O2 zu O2 und H2O metabolisiert. Die Gluthationperoxidase benötigt für diesen Schritt Glutathion als Cofaktor. Als freie Radikale wirken *-Tocopherol, *-Karoten, Ascorbinsäure und freies Glutathion.